发作性睡病（narcolepsy）的概念由法国医生Gélineau在1880年首次提出，临床上以日间过度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）、猝倒（cataplexy）及夜间睡眠紊乱（nocturnal sleep disturbance）为主要特征。发作性睡病可发生在幼儿阶段，从发病到确诊平均延迟8~22年，病程贯穿求学和个性发展关键时期，临床症状严重影响患者的学习、生活和社会功能，导致患者无法接受正常教育、就业困难、收入降低、失去升职机会等。因此，及时、规范的诊断和治疗对于改善患者病情，帮助患者回归社会极为重要。为提高临床医生对发作性睡病的认识，指导对发作性睡病的诊断与治疗，由中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组发起，邀请相关领域专家按照循证医学原则，参考国内外相关指南及研究成果，在2015年制定的《中国发作性睡病诊断与治疗指南》基础上，结合近年来发作性睡病的流行病学、诊断、治疗等出现的新进展，对相应内容进行补充和更新。
流行病学
发作性睡病是全球公认的罕见病，不同国家报道其患病率有较大差异。已公开的流行病学资料显示，全球各地区患病率从0.000 23%到0.05%不等。以色列是患病率最低的国家，仅为0.000 23%；在亚洲地区，韩国患病率为0.015%，中国台湾地区的患病率为0.012 9%。中国大陆目前尚缺乏系统性、大规模的流行病学研究。
发作性睡病发病可能与H1N1流感病毒感染及流感疫苗使用有关。中国2010年发作性睡病新发病例数明显升高，可能与2009年冬季H1N1流感流行有关。北欧一些国家报道，2010年发作性睡病发病率增加6~9倍，可能与2009年冬季H1N1流感病毒感染及甲型流感疫苗使用有关。欧洲高加索人的平均发病年龄为23岁，而中国人的高峰发病年龄<10岁。男女均可患病，欧洲发作性睡病网络中高加索人的发作性睡病患者男女性别差异不大，但国内的一项回顾性研究结果显示中国伴猝倒的发作性睡病患者男女比率为2∶1。
发病机制
研究结果表明，多基因易患性、自身免疫因素、感染等影响睡眠与觉醒相关神经环路的功能，导致发作性睡病的发生。
一、遗传机制
人类白细胞抗原（HLA）等位基因与发作性睡病1型高度相关，DQB1*06：02、DQB1*03：01与发作性睡病1型密切相关；非HLA基因如：肿瘤坏死因子α2以及嘌呤能受体P2Y11基因等也与发作性睡病存在相关性。
二、自身免疫机制
外侧下丘脑分泌素（hypocretin，Hcrt）抗原和抗Hcrt自身抗体均位于Hcrt神经元上，导致其在发作性睡病患者血和脑脊液中缺乏可检测的抗体。部分发作性睡病患者的体内TRIB2（tribbles homolog 2）特异性抗体水平升高，但TRIB2抗体与Hcrt神经元损伤的因果关系尚存在不同的意见。识别Hcrt的CD4+和CD8+T细胞在发作性睡病患者中表达升高，H1N1流感病毒引起的免疫应答，通过递呈给CD4+T细胞，引发针对自身抗原的免疫反应。
三、感染机制
感染源（细菌或病毒）和疫苗接种后诱导产生T细胞相关性自身免疫反应进而诱发发作性睡病症状，常见的有化脓性链球菌、甲型流感病毒、甲型流感疫苗Pandemrix（葛兰素史克公司，英国）等。
四、神经环路变化
发作性睡病1型患者脑脊液的下丘脑分泌素-1（hypocretin-1，Hcrt-1）水平下降，尸检进一步证实发作性睡病1型患者约90%的Hcrt神经元选择性丢失，继而导致了腹外侧导水管周围灰质（ventrolateral periaqueductal gray）、被盖背外侧核/脑桥腹外侧区被盖核（laterodorsal and pedunculopontine tegmentum nuclei）的胆碱能神经元、蓝斑的去甲肾上腺素（noradrenaline）能和中缝背核的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine）能神经元不能抑制快速眼球运动（rapid eye movement，REM）睡眠的发生，以及通过蓝斑下核（sublaterodorsal nucleus）影响脊髓运动神经元出现骨骼肌失张力和猝倒发作。
临床表现
发作性睡病的主要临床表现为发作性EDS、猝倒、入睡前幻觉（hypnagogic hallucinations）、睡眠瘫痪（sleep paralysis）、夜间睡眠紊乱。EDS、猝倒、入睡前幻觉和睡眠瘫痪合称发作性睡病四联症。其中，猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪可能与REM睡眠相关。此外，发作性睡病还可伴有肥胖、性早熟、精神障碍、认知功能损害、偏头痛等症状。发作性睡病是一类终身性疾病，部分患者的猝倒发作会随着年龄的增长而减轻甚至消失，但EDS会持续存在，且病情可能出现波动。
一、核心症状
2.猝倒：猝倒是发作性睡病1型最具特征性的临床表现，发生率约75%，通常在EDS出现后1年内发生，也可表现为首发症状，先出现猝倒发作的患者并不罕见，容易被误诊或漏诊。目前公认的观点是，猝倒发作与清醒期REM睡眠片段插入相关，患者在清醒期突然进入REM睡眠导致骨骼肌失去张力，表现为清醒期突然发生肌张力下降伴警觉性下降，但意识相对保留。猝倒发作通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发，负面情绪如愤怒、悲伤等也可诱发，少数患者进食、运动也可诱发猝倒发作。猝倒发作也可表现为局部骨骼肌无力，如眼睑下垂、吐舌、言语不能、面部肌肉松弛，也可影响到颈肩部、上肢和下肢，引起头下垂、肩下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾，甚至累及全身，出现瘫倒在地等症状表现；呼吸肌通常不受累，但呼吸频率与幅度有所下降。猝倒发作时间通常短暂（<2 min），可以迅速完全恢复。猝倒发作频率从数月1次到每天数次不等。有时强烈的情感刺激，或者抗猝倒药物突然撤药均可能引发猝倒频繁发作，严重时可持续数小时，称为猝倒持续状态（status catapleticus）。
由于猝倒发作时的症状复杂多样，临床上容易误诊。不典型的猝倒发作包括一系列持续性肌无力症状和局部运动增多的症状：如持续的垂头、溜肩、持久的眼睑缩小和吐舌，步态不稳、强迫下蹲体位等；局部运动增多的症状可能与对抗猝倒发作时所致的肌张力下降有关，较常见于儿童发病初期和猝倒持续状态的患者，临床可表现为：反复的抬眉、面部抽动、舌体搅拌、头部摇摆、颈部后仰、四肢抽动，甚至躯干和肢体的一系列抽动样动作等。最近一项研究根据视频行为-脑电-肌电特征，将猝倒发作分为诱发、对抗、无张力和恢复4个阶段。因此，猝倒发作是一个连续的动态过程，不仅表现有肌张力下降，也经常混合局部爆发性、短暂的肌张力增高、抽动样动作，临床应注意识别。
3.入睡前幻觉：在发作性睡病患者中发生率为33%~80%。入睡前幻觉是发生于觉醒-睡眠转换期的一种梦境样体验，一般发生在入睡前，也有少数患者发生在睡眠向觉醒转换期。这种幻觉多伴有恐怖或不愉快的体验，通常为视觉或体感幻觉（如“灵魂出窍”感），也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻觉。其发生机制可能与从清醒期直接进入到REM期睡眠相关，内在经历的梦境如同幻觉一样。
4.睡眠瘫痪：发生在刚入睡或从睡眠向觉醒转换过程中，可能是发作时患者直接进入REM睡眠所致，通常发生率为25%~50%，发作时患者虽然意识清醒，但无法自主活动或讲话，常伴呼吸困难和各种形式的幻觉，多为恐怖性体验，一般持续数十秒到数分钟，在外界刺激（身体受到触碰）下可立即恢复正常。
5.夜间睡眠紊乱：包括夜间睡眠不安，表现为反复夜间睡眠中断、觉醒次数增多和时间延长，以上导致睡眠片段化，发生率为30%~95%。可伴有睡眠中周期性腿动、不自主运动、REM期或非快速眼球运动（nonrapid eye movement，NREM）期异态睡眠及阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）等。其中，REM期睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）在发作性睡病人群中发生率为36%~61%。发作性睡病患者的RBD与非发作性睡病患者的RBD在临床表现方面不尽相同，前者起病时间更早，但暴力性动作及夜间发作次数较非发作性睡病患者少，目前尚无证据显示合并发作性睡病的RBD表现是神经系统退行性病变的危险信号。
此外，OSA在发作性睡病人群中也比较常见，其发生率超过24.8%，显著高于普通人群，易漏诊或误诊。约14.7%的发作性睡病1型患者存在不宁腿综合征，其预测因素包括老年、血清铁蛋白水平低（<75 μg/L）和（或）转铁蛋白饱和度低（<45%）。
二、其他症状
1.肥胖：无论是否存在猝倒以及是否经过药物治疗，肥胖在发作性睡病1型患者中更为常见，其体重指数（body mass index）多高于同龄人，通常≥30，并且可在发病后1年内出现体重急剧增加。肥胖可能与思睡导致的体力活动减少、基础代谢率减低有关，也与Hcrt能神经介导的能量代谢障碍、食欲异常、自主神经系统活动变化有关。
2.性早熟：意大利报道约17%的儿童期发病的发作性睡病患者伴有性早熟，国内报道该比例为7.4%，其机制可能与Hcrt能神经障碍相关的神经-内分泌-代谢紊乱有关。
3.精神障碍：25%的发作性睡病患者有惊恐发作或社交恐惧等症状；18%~57%的发作性睡病患者伴有抑郁、兴趣低下、快感缺乏。有病例报道显示，发作性睡病可与精神分裂症并存，但相对少见。
4.认知功能损害：Hcrt-1与脑内多种神经递质及前额叶功能相关，因此发作性睡病患者认知功能损害常表现为工作记忆、执行功能和持续注意力缺陷。认知功能损害的程度与发作性睡病的严重程度、是否合并猝倒发作、病程及诊断时机、治疗等因素相关。
5.偏头痛：有报道称发作性睡病1型患者中偏头痛发生率显著增高，为20%~45%，女性略多于男性。
量表评估
与实验室检查
一、量表评估
评估发作性睡病的核心症状及严重程度，用于筛查、诊断和疗效评估。
2.猝倒：情绪触发猝倒问卷（Cataplexy Emotional Questionnaire）是用于评估猝倒发作的简明问卷。
3.其他睡眠障碍相关量表：国际不宁腿综合征（International Restless Legs Syndrome）严重程度自评量表：包括10个问题的主观量表，用于衡量不宁腿综合征症状的严重程度；快速眼球运动睡眠行为障碍筛查问卷-香港版（Rapid-eye-movement Sleep Behavior Disorder Questionnaire Hongkong）用于评价发作性睡病可能伴发的RBD。
（二）神经精神量表
包括评价认知相关量表[简易精神状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）]，评价精神状况的量表如阳性阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale），可以评估发作性睡病共病的焦虑抑郁量表，认知和精神状况评估包括注意力缺陷或多动和冲动（Attention Deficit Hyperactivity Disorder）量表，有些儿童患者需要用到自闭症谱系筛查问卷（Autism Spectrum Disorder Screening Questionnaire）筛查、通过MMSE和MoCA评估患者认知水平。
二、神经电生理检查
全面的神经电生理检查包括夜间多导睡眠监测（nocturnal polysomnography，nPSG）及次日进行日间多次睡眠潜伏期试验（multiple sleep latency test，MSLT）。诊断发作性睡病1型时，nPSG及MSLT为可选检查项目，诊断发作性睡病2型时，nPSG和MSLT为必选检查项目。此外，nPSG还有助于评估夜间睡眠状况、发现夜间睡眠伴随的发作性事件，如：REM睡眠期肌张力失弛缓现象（REM sleep without atonia，RWA），鉴别其他睡眠障碍如睡眠呼吸障碍和周期性肢体运动（periodic limb movement，PLM）事件等，对于病情的全面评估具有重要价值。
3.清醒维持试验（maintenance of wakefulness test，MWT）：用于评估受试者在日间安静环境中保持清醒的能力，此检查不是发作性睡病的诊断性试验。美国睡眠医学会推荐，当发作性睡病、OSA、轮班工作等疾病或状态可能影响患者的日间觉醒能力、对患者或他人构成潜在威胁时，建议通过MWT评估其日间保持清醒的能力，避免从事危险性职业，并且可以作为药物疗效或不良反应的评价指标。试验中每次测试的持续时间、入睡判断标准、患者所采取的体位在不同研究团队间存在一定差异，尚无统一标准。研究者可以根据研究目的，参考相关文献制定操作流程。
三、脑脊液Hcrt-1检测
脑脊液中的Hcrt-1含量是发作性睡病1型的确诊指标。患者有发作性睡病的临床症状，且脑脊液Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或小于以同一标准检验正常者平均值的1/3时，诊断为发作性睡病1型。本指标的特异度和敏感度约为90%。
推荐测定脑脊液Hcrt-1的指征包括：患者具有EDS症状，但MSLT检查1次或多次结果为阴性；新发病例，MSLT结果阴性，却伴有典型猝倒发作；由于个人原因或研究条件限制无法完成MSLT检查者；患者使用中枢神经系统药物并可能会对MSLT结果造成影响时；伴随睡眠呼吸紊乱或其他类型睡眠障碍，而MSLT阳性而无法明确诊断者。
四、基因检测
大量研究已经证实，HLA等位基因与发作性睡病高度相关，尤其是发作性睡病1型。HLA-DQB1*06：02等位基因是发作性睡病最重要的遗传风险因素，其在发作性睡病2型患者的阳性率为40%~50%，而在发作性睡病1型患者中的阳性率高达86%~98%，存在DQB1*06：02增加患病风险20倍。因此，对于发作性睡病1型患者检测该基因是很重要的，如果无猝倒症状且DQB1*06：02阴性基本可排除发作性睡病1型。DQB1*0301也可增加发作性睡病1型的发病风险，国内一项全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）发现，DQB1*0301等位基因与发作性睡病早年发病有关。HLA-DQB1*06：03、*06：01、*05：01、*06：09和DQB1*02等位基因则表现为保护作用。
五、脑影像学检查
不管是发作性睡病1型还是2型患者，至少首次就诊时需进行脑核磁共振、CT检查，有助于排除相关的脑部肿瘤、脱髓鞘病、变性病及脑损伤导致的继发性发作性睡病。
目前尚未发现发作性睡病特异性抗食欲素神经元及受体抗体。但对于发病初期患者或疾病进展的患者，应进行自身免疫脑炎相关抗体检测。TRIB2被发现在发作性睡病1型患者的血清中含量增高，且可能是食欲素神经元损害的结果，目前还缺乏循证医学研究证据。
诊断标准
依据国际睡眠障碍分类第3版（ICSD-3），将发作性睡病分为2型：发作性睡病1型，即Hcrt缺乏综合征，既往称为伴猝倒的发作性睡病；发作性睡病2型，既往称为不伴猝倒的发作性睡病。发作性睡病诊断流程见图1。
MSLT：多次睡眠潜伏期试验；SOREMP：入睡期快速眼球运动睡眠；Hcrt-1：下丘脑分泌素-1
▲图1发作性睡病诊断流程（1，2型）
一、发作性睡病1型的诊断标准
必须同时满足以下2条标准：
1.每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。
2.满足以下1项或2项条件：（1）有猝倒发作（符合定义的基本特征），和经过标准的MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象，即SOREMP。MSLT检查前进行nPSG检查，出现SOREMP（睡眠起始15 min内出现的REM期）可以替代1次日间MSLT中的SOREMP。（2）放射免疫法检测脑脊液中Hcrt-1水平≤110 pg/ml或<以同一标准检验正常者平均值的1/3。
幼儿期的发作性睡病可能表现为夜晚睡眠时间过长或日间打盹时间延长，如果临床强烈怀疑发作性睡病1型，但MSLT的诊断标准不能满足，推荐重复MSLT检查。患者存在EDS和脑脊液Hcrt-1水平降低，即使不伴有猝倒发作，仍应诊断为发作性睡病1型。
二、发作性睡病2型的诊断标准
必须同时满足以下5条标准：
1.每日出现日间难以克制的困倦欲睡或非预期的日间入睡，症状持续至少3个月。
2.标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8 min，且出现≥2次SOREMP。MSLT检查前进行nPSG检查（保证6 h以上睡眠），出现SOREMP（睡眠起始15 min内出现的REM期）可以替代1次日间MSLT中的SOREMP。
3.无猝倒发作。
4.放射免疫反应法检测脑脊液中Hcrt-1水平>110 pg/ml，或>以同一标准检验正常者平均值的1/3。
5.思睡症状和（或）MSLT结果无法用其他原因，如睡眠不足、OSA、睡眠时相延迟障碍、药物的使用或撤药所解释。
如果患者随后出现猝倒发作，应重新诊断为发作性睡病1型；如果诊断做出后，经检测脑脊液Hcrt-1浓度≤110 pg/ml或<经同一标准检验的正常者平均值的1/3，应重新修正诊断为发作性睡病1型。
三、鉴别诊断
（一）EDS的鉴别
2.特发性睡眠增多：特发性睡眠增多患者常缺乏REM睡眠相关的症状如猝倒、入睡前幻觉、睡眠瘫痪等，MSLT中未出现2次或2次以上SOREMP。与发作性睡病相比，特发性睡眠增多患者夜间睡眠效率通常更高，可出现宿醉式睡眠，以及持续时间更长但不解乏的日间小睡，患者常常无多梦主诉。
3.克莱恩-莱文综合征（Kleine-Levin syndrome，K-LS）：K-LS以反复发作的过度思睡为主要临床特征，同时伴有认知、精神和行为异常，发作间期功能状态正常。过度思睡每次持续2 d至5周，通常这种发作每年超过1次。睡眠监测仅出现总睡眠时间延长，无其他特异性表现。
4.睡眠不足综合征和睡眠-觉醒节律紊乱：日间思睡不伴有猝到现象，而且只要保证充足的睡眠时间和保持正常的作息时间就可以消除日间思睡。
5.神经和精神类疾病：中枢神经系统疾病如脑部（尤其是下丘脑或中脑喙部）的感染、血管性疾病、肿瘤、外伤、结节、神经变性病以及某些遗传代谢性疾病可能导致类似发作性睡病的表现，应诊断为疾病引起的发作性睡病（继发性发作性睡病）。借助于颅脑影像学和脑脊液等检查做出相应中枢神经系统疾病的诊断。精神疾病如不典型抑郁症、双相障碍和躯体形式障碍也可以表现过度思睡，但不会出现典型发作性睡病的MSLT特征和脑脊液中食欲素水平的降低。
6.药物和物质滥用：镇静或催眠类药物、酒精或滥用毒品可引起过度睡眠、日间思睡或小睡增多。对于这类病例需要详细询问病史、用药史，一般无需进行nPSG，除非怀疑伴有其他睡眠障碍。对于病史不详的可疑患者可以给予必要的尿液毒物学筛查。
（二）猝倒的鉴别
1.癫痫：两者极易混淆，癫痫患者通常日间没有不可抗拒的思睡发作，癫痫发作时可伴意识丧失，不能回忆发作过程，发作期脑电图可见痫样放电。而发作性睡病患者猝倒发作时意识清醒或不完全丧失，发作前常可预感到，并主动采取保护性动作，避免或减少跌倒外伤，发作后可回忆发作过程。另外，录像显示与癫痫发作不同，猝倒发作的动作不具备刻板性。
2.假性猝倒：精神疾病相关的假性猝倒发作常常发生在有人在场的情况下突然倒下，但有保护性姿势从未受过伤。精神心理因素可以诱发，暗示治疗和心理治疗能减少或消除发作，精神心理评估、MSLT和脑脊液中食欲素检测有助于鉴别。
3.其他：猝倒除了与部分正常人放声大笑时感觉肌肉无力进行鉴别外，还要与低血压、短暂性脑缺血发作、晕厥、神经肌肉疾病及睡眠瘫痪加以区分。在疑难病例中，是否抗抑郁药物治疗明显有效，可能有助于猝倒的鉴别诊断。
少数情况下要考虑存在诈病和物质滥用的可能，MSLT有助于鉴别上述疾病。
治疗
一、治疗目标
发作性睡病的总体治疗目标为：
1. 通过心理行为疗法和药物治疗，减少EDS、控制猝倒、改善夜间睡眠。
2. 帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能。
3. 尽可能减轻共病的症状。
4. 减少和避免药物干预带来的不良反应。
二、非药物治疗
控制发作性睡病症状首先需考虑非药物治疗，这是治疗发作性睡病的基础。同时，某些不宜进行药物治疗的特殊患者（如怀孕和儿童早期），非药物治疗是必要的方法。非药物治疗可增强患者信心，提高治疗依从性，改善发作性睡病症状，减少共病发生。
（一）日间规律小睡
日间规律小睡可持续改善觉醒水平，并有助于减少兴奋性药物和抗抑郁剂的使用剂量。建议任何年龄未服药和服用兴奋性药物的患者均进行日间规律小睡，以改善主观和客观的过度思睡症状。每日安排特定时间小睡2~3次，每次15~20 min，对缓解EDS和提高警觉性有显著效果。对学龄期患者，应重视午休的重要性。
对多数患者，短时间的小睡（不超过30 min）对缓解症状即有明显帮助，但幼儿发作性睡病患者需要相对较长时间的小睡才能获益。
（二）睡眠卫生习惯
良好的睡眠卫生习惯可有效缓解EDS、减少共病和提高治疗依从性。这些习惯措施包括：维持有利于睡眠的环境（如房间安静，光线、温度适宜等），保持规律的睡眠-觉醒节律；避免睡眠剥夺，保证充足高质量夜间睡眠，夜间睡眠时间至少8 h，条件允许时可适当延长，达到睡眠满足；避免不当使用镇静剂；加强体育运动，管理体重。
（三）社会心理支持和认知治疗
通过社会家庭支持，在患者的学习、工作、生活等方面给予理解和帮助。家长、老师应对患儿表示理解，鼓励其采取积极的、健康的生活态度，学业负担不宜太重。允许患者根据日间小睡时间安排学习与工作任务。另外，发作性睡病患者发生交通和职业事故的风险增加，患者在择业方面应避免驾驶、高空及水下作业等高危性的工作。
帮助患者认识发作性睡病的症状、掌握症状出现后的应对措施，了解不同药物对疾病的疗效、不良反应以及预后，了解疾病症状对人际关系、工作等的影响，从而减少患者由于过度担忧造成的心理负担。
此外，具有疾病经验知识的病友提供的同伴互助支持也有重要帮助，指导患者接纳自己，正确认识疾病，做好与疾病共存的心理准备，积极面对疾病，综合治疗、提高生活质量。
三、药物治疗
发作性睡病目前尚无确切的病因治疗，目前主要是对症治疗。免疫治疗可以作为一种创新治疗手段，应给予适当关注。
（一）EDS的治疗
治疗EDS的首选药物是替洛利生（pitolisant）、莫达非尼（modafinil）、γ-羟丁酸钠（gamma- hydroxybutyrate，sodium oxybate），其他药物包括阿莫达非尼（armodafinil）、哌甲酯缓释片（methylphenidate）、索林非妥（solriamfetol）、马吲哚（mazindol）等。EDS治疗推荐药物和意见见表1。
表1 日间过度思睡治疗推荐意见
药物推荐级别证据级别精神药品a说明替洛利生Ⅰ级推荐A级证据不是可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。常见的不良反应包括：头痛、失眠、腹部不适等莫达非尼Ⅰ级推荐A级证据一类可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。常见的不良反应包括：头痛、恶心、口干、紧张、呕吐、血压增加γ-羟丁酸钠Ⅰ级推荐A级证据一类可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。常见的不良反应为体重降低等。值得注意的是，羟丁酸钠有可能会使睡眠呼吸暂停加重。应避免γ-羟丁酸钠和酒精、镇静剂同时服用马吲哚Ⅰ级推荐A级证据一类可有效改善成人发作性睡病的EDS症状，对一线用药产生耐药的患者，也可考虑应用马吲哚。常见不良反应包括口干、心悸、厌食、紧张和头痛等索林非妥Ⅰ级推荐C级证据还没有在国内申请上市，尚未进行精神药品的判定可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。常见的不良反应包括：失眠、头痛、恶心、食欲降低、烦躁等哌甲酯Ⅱ级推荐C级证据一类可作为一线治疗药物疗效不佳或因不良反应停药的治疗选择。常见的不良反应包括：头痛、情欲波动、食欲不振、心悸、高血压等
药物
推荐级别
证据级别
精神药品a
说明
替洛利生
Ⅰ级推荐
A级证据
不是
可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。常见的不良反应包括：头痛、失眠、腹部不适等
莫达非尼
Ⅰ级推荐
A级证据
一类
可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。常见的不良反应包括：头痛、恶心、口干、紧张、呕吐、血压增加
γ-羟丁酸钠
Ⅰ级推荐
A级证据
一类
可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。常见的不良反应为体重降低等。值得注意的是，羟丁酸钠有可能会使睡眠呼吸暂停加重。应避免γ-羟丁酸钠和酒精、镇静剂同时服用
马吲哚
Ⅰ级推荐
A级证据
一类
可有效改善成人发作性睡病的EDS症状，对一线用药产生耐药的患者，也可考虑应用马吲哚。常见不良反应包括口干、心悸、厌食、紧张和头痛等
索林非妥
Ⅰ级推荐
C级证据
还没有在国内申请上市，尚未进行精神药品的判定
可有效改善成人发作性睡病的EDS症状。常见的不良反应包括：失眠、头痛、恶心、食欲降低、烦躁等
哌甲酯
Ⅱ级推荐
C级证据
一类
可作为一线治疗药物疗效不佳或因不良反应停药的治疗选择。常见的不良反应包括：头痛、情欲波动、食欲不振、心悸、高血压等
1.替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）：替洛利生作为首选药物，是新型组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂，通过增加中枢神经系统内源性组胺和其他兴奋性神经递质，如乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素的释放，达到改善EDS和猝倒的作用，并于2016年和2019年先后在欧盟和美国被批准用于治疗发作性睡病，属于非精神管控的、发作性睡病EDS的治疗药物。临床研究结果显示，替洛利生能显著降低ESS评分。长达5年的研究验证，该药物长期疗效稳定，具有良好的耐受性和安全性。
替洛利生需要按照向上滴定方案用药，根据个体患者的反应和耐受性使用最低有效剂量，最大剂量不得超过36 mg/d。替洛利生随早餐单次服用，吸收良好且迅速，血浆浓度在给药后大约3 h达峰，半衰期为10~12 h，常用剂量为18~36 mg/d。常见的不良反应包括失眠、头痛、恶心、焦虑等。通过评估用药的风险与获益，可以考虑推荐替洛利生用于儿童EDS的临床应用。
2.莫达非尼（Ⅰ级推荐，A级证据）：莫达非尼可以改善65%~90%的EDS症状。莫达非尼于1980年首次在法国应用于治疗发作性睡病，1998年通过美国食品与药物管理局（FDA）批准，用于治疗发作性睡病、轮班工作和OSA的思睡症状。莫达非尼药理作用包括3方面：低亲和性阻断多巴胺转运体再摄取蛋白，增强中枢-皮质-边缘系统多巴胺能神经传递；增强大脑皮质和脑干胆碱能和谷氨酸能神经兴奋性活动；增加丘脑结节乳头核的Hcrt依赖性组胺能神经传递。但目前研究没有发现莫达非尼可以改善猝倒发作。
莫达非尼口服吸收良好，半衰期为9~14 h，服药2~4 d后药物达到稳态血药浓度。莫达非尼治疗发作性睡病的初始剂量为每天100 mg，此后每5天增加50~100 mg，直至达到标准剂量200~400 mg。通常建议在早晨顿服200 mg，如果仍残留思睡症状，可逐渐增量至400 mg/d，分2次在早晨和中午服药。
常见的不良反应有头痛、神经质、胃肠道反应、鼻炎样症状、血压升高、食欲降低、体重减轻等，缓慢增加剂量可减少不良反应。莫达非尼可能存在潜在的滥用性和心理依赖性。阿莫达非尼为莫达非尼的R型异构体。
3.γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）：产生于中枢神经系统，是两种羟丁酸受体亚型的神经递质。大剂量用药对γ-氨基丁酸B型受体起作用。多项研究结果表明，γ-羟丁酸钠能显著改善发作性睡病1型和2型患者的EDS、猝倒和疾病严重程度。无论主观评估（ESS）或客观评估（MSLT或MWT），γ-羟丁酸钠治疗过度思睡的单药疗效优于单用400 mg的莫达非尼。
γ-羟丁酸钠能够通过改善夜间睡眠不安，从而达到缓解EDS的作用。由于半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建议夜间加服1次。常见的不良反应包括恶心、头晕、夜间遗尿、头痛、胸部不适和睡眠障碍，睡眠呼吸障碍也有报道。足量服用会引起快速镇静和记忆缺失，大剂量会引发呼吸抑制和死亡。
4.马吲哚（Ⅰ级推荐，A级证据）：为非苯丙胺类精神振奋剂，主要通过大脑中隔区产生拟交感神经作用。马吲哚最初用于治疗单纯性肥胖，1975年首次用于治疗发作性睡病，使85%的患者EDS症状得到改善，并减少50%的猝倒发作。最近一项针对难治性发作性睡病的研究发现，马吲哚对莫达非尼、哌甲酯和γ-羟丁酸钠耐药的患者的过度思睡症状的改善率达60%，亦可明显缓解猝倒发作。马吲哚常见不良反应包括口干、心悸、厌食、紧张和头痛等。
5.索林非妥（Ⅰ级推荐，C级证据）：是一种具有双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（dopamine and norepinephrine reuptake inhibitors，DNRIs），已被证实用于治疗成人与发作性睡病相关的EDS，可改善觉醒，推荐每日服药1次，清醒状态下用药。因为有干扰睡眠的可能，因此避免在入睡前9 h内服药；起始应用剂量为75 mg，最大剂量为150 mg；根据疗效和耐受性，索林非妥增加1倍剂量至少每隔3天；常见的不良事件包括头痛、食欲下降、失眠、恶心和胸部不适，大多数为轻度或中度严重程度。
6.哌甲酯（Ⅱ级推荐，C级证据）：为苯丙胺类精神振奋剂，可以改善发作性睡病患者大部分的过度思睡症状，作用机制类似于安非他明类药物。哌甲酯主要经肝脏代谢，代谢产物无药理活性。哌甲酯缓释片起始每日1次18 mg，早晨口服，最大剂量不超过每日54 mg。常见的不良反应包括胃肠道反应、头痛、头晕、失眠、无力、高血压、体重减轻等；罕见的不良反应为精神疾病；青光眼、焦虑症、癫痫或抽动-秽语综合征患者慎用；禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖瓣脱垂、心室肥厚、心绞痛和急性心肌梗死患者。哌甲酯存在潜在的滥用性。
15%~35%的患者对精神振奋剂单药治疗效果不佳，根据药物治疗剂量和时间增加剂量或联合用药来优化疗效。替洛利生可联合莫达非尼或其他EDS治疗药物的长期疗效和安全性已得到临床研究验证。莫达非尼200~300 mg/d可加用5~10 mg的哌甲酯普通片或马吲哚，联合用药必须在临床严密监测下使用，其安全性尚无临床研究证据。
（二）猝倒的治疗
目前推荐的抗猝倒药物主要为替洛利生、羟丁酸钠和抗抑郁剂（三环类、文拉法辛）。三环类抗抑郁剂（tricyclic antidepressants，TCAs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）通常不具有很强的促醒效应，而替洛利生及羟丁酸钠可同时改善猝倒和EDS。选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（selective noradrenaline reuptake inhibitors，NaRIs）则具有一定的促醒作用。这些药物也可联合使用。猝倒的推荐药物和意见见表2。
表2 猝倒治疗的推荐意见
药物
推荐级别
证据级别
精神药品a
说明
替洛利生
Ⅰ级推荐
A级证据
不是
可有效治疗成人发作性睡病的猝倒发作。其他信息参考表1
γ-羟丁酸钠
Ⅰ级推荐
A级证据
一类
可有效治疗成人发作性睡病的猝倒发作。其他信息参考表1
文拉法辛
Ⅱ级推荐
C级证据
不是
可有效治疗成人发作性睡病的猝倒发作。常见的不良反应包括：恶心、头晕、性功能障碍等，也可导致血压升高和心率加快。有证据显示，停药有可能导致猝倒发作复发
氯米帕明
Ⅱ级推荐
C级证据
不是
可用于成人发作性睡病的猝倒发作的治疗。常见不良反应包括：便秘、视力模糊、口干、心脏传导阻滞、镇静、直立性低血压及性功能障碍等
帕罗西汀
Ⅱ级推荐
C级证据
不是
可用于成人发作性睡病的猝倒发作的治疗。常见不良反应为食欲减退、尿潴留、便秘等，需监测血压和心率等
瑞波西汀
Ⅱ级推荐
C级证据
不是
可用于成人发作性睡病的猝倒发作的治疗。常见不良反应为失眠、头晕、便秘、直立性低血压、性功能障碍和排尿困难等
马吲哚
Ⅱ级推荐
C级证据
一类
可用于成人发作性睡病的猝倒发作的治疗，若以上药物不能有效控制猝倒发作，可选择马吲哚。其他信息参考表1
抗抑郁剂治疗猝倒起效迅速，但停药后易出现猝倒症状反弹。即便是长期服用缓释型抗抑郁剂，也可能在中断治疗的次日发生猝倒症状反弹，症状反弹甚至可持续数天。抗抑郁剂治疗猝倒时也可能出现耐药现象，此时增加剂量或更换药物可能会有所帮助。
1.替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）：替洛利生也可显著改善猝倒发作，临床研究结果显示，替洛利生7周的治疗可以使每周猝倒发作减少75%。替洛利生不会刺激与药物滥用有关的伏隔核多巴胺的释放，在临床试验中未发现戒断症状。
2.羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）：羟丁酸钠可降低猝倒发生率的短期和长期疗效在随机对照试验中得到证实。羟丁酸钠可降低猝倒发作的效果与剂量有关，用药4.5、6.0、7.5、9.0 g/d的效果不同，9.0 g/d为最有效剂量。但部分患者无法耐受9.0 g/d，临床实践中的普遍剂量为6.0 g/d。一般羟丁酸钠治疗4周后改善猝倒发作，需要至少3个月发挥最大疗效。
度洛西汀的药理机制与文拉法辛类似，半衰期更长（约为12 h），对肝脏损害小。有研究报道度洛西汀治疗发作性睡病猝倒发作有效。度洛西汀的有效治疗剂量为20~40 mg/d，最大剂量为60 mg/d。
阿托莫西汀（Ⅱ级推荐，C级证据）可选择性抑制去甲肾上腺素的突触前转运，增强去甲肾上腺素功能，半衰期较短（4~5 h）。有研究报道阿托莫西汀治疗发作性睡病的猝倒和日间过度睡眠均有效。阿托莫西汀有效治疗剂量为10~60 mg/d，最大剂量为80 mg/d，常见不良反应为食欲减退、尿潴留、便秘等，需监测血压和心率等。
若以上药物不能有效控制猝倒发作，可选择马吲哚。
抗抑郁剂的停药反应：抗抑郁剂治疗猝倒的过程中，突然减量或停药会导致猝倒发作时间延长、频率增加、严重程度增高，甚至出现猝倒持续状态。
（三）入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗
最新研究结果提示，替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）和γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）对入睡前幻觉和睡眠瘫痪有明确改善作用，推荐用于这两种症状的治疗。入睡前幻觉和睡眠瘫痪与REM睡眠期有关，缩短REM睡眠的抗抑郁剂如三环类抗抑郁剂（Ⅲ级推荐，D级证据）、SSRIs（Ⅲ级推荐，D级证据）及SNRIs（Ⅲ级推荐，D级证据）均可改善入睡前幻觉和睡眠瘫痪，考虑到三环类药物不良反应，推荐使用SSRIs和SNRIs类药物，如氟西汀、文拉法辛等。如合并猝倒，可考虑参考猝倒的治疗药物。入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗推荐药物和意见见表3。
表3 入睡前幻觉和睡眠瘫痪治疗的推荐意见
药物
推荐级别
证据级别
精神药品a
说明
替洛利生
Ⅰ级推荐
A级证据
不是
可明确改善成人发作性睡病的入睡前幻觉和睡眠瘫痪。其他信息参考表1
γ-羟丁酸钠
Ⅰ级推荐
A级证据
一类
可明确改善成人发作性睡病的入睡前幻觉和睡眠瘫痪。其他信息参考表1
文拉法辛
Ⅲ级推荐
D级证据
不是
可改善入睡前幻觉和睡眠瘫痪。其他信息参考表2
氯米帕明
Ⅲ级推荐
D级证据
不是
可改善入睡前幻觉和睡眠瘫痪。其他信息参考表2
帕罗西汀
Ⅲ级推荐
D级证据
不是
可改善入睡前幻觉和睡眠瘫痪。其他信息参考表2
瑞波西汀
Ⅲ级推荐
D级证据
不是
可改善入睡前幻觉和睡眠瘫痪。其他信息参考表2
（四）夜间睡眠紊乱的治疗
1.夜间睡眠不安的治疗：治疗推荐药物和意见见表4。
表4 睡眠不安治疗的推荐意见
药物
推荐级别
证据级别
精神药品a
说明
γ-羟丁酸钠
Ⅰ级推荐
A级证据
一类
巴氯芬
Ⅲ级推荐
D级证据
不是
推荐用于发作性睡病夜间睡眠不安的治疗。一项儿童临床研究结果显示巴氯芬可改善夜间睡眠
苯二氮䓬类（佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆）
Ⅲ级推荐
D级证据
二类
γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）是目前唯一被证实对于治疗发作性睡病夜间睡眠不安有确切疗效的药物。大量随机对照研究证实γ-羟丁酸钠能治疗发作性睡病的所有症状，对于猝倒、EDS、夜间睡眠不安等均有确切疗效。γ-羟丁酸钠可能会增加睡眠呼吸障碍或肺换气不足的风险，对可能存在这些基础疾病的患者，在服用γ-羟丁酸钠前需进行nPSG和血二氧化碳监测。必要时可先行气道正压辅助呼吸，改善通气功能后再给予γ-羟丁酸钠治疗。
巴氯芬（Ⅲ级推荐，D级证据）推荐用于成人和儿童出现的夜间睡眠不安。巴氯芬可改善慢波睡眠，减少睡眠片段化，但证据较少，需要进一步研究评估其在改善睡眠中的作用。
此外，用于治疗失眠障碍的新型苯二氮䓬类药物（唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆）以及褪黑素也可用来治疗发作性睡病患者的夜间睡眠不安，考虑到苯二氮䓬类药物的不良反应，不建议长期使用。对于夜间睡眠不安、合并EDS和猝倒的成人和儿童患者，可以首先考虑单用γ-羟丁酸钠，或者联合使用γ-羟丁酸钠和（或）文拉法辛/氯米帕明，以及替洛利生等一线促醒剂。
如合并猝倒，可考虑参考猝倒的治疗药物，并推荐对患者进行定期的抑郁/焦虑评估。
4.不宁腿综合征的治疗：推荐普拉克索作为不宁腿综合征的首选治疗，其他可选药物有罗匹尼罗、罗替高汀、加巴喷丁等。值得注意的是，不宁腿症状可能在应用抗猝倒的抗抑郁药物后加重。
（五）其他症状的治疗
1.抑郁状态和焦虑状态：在认知行为治疗的基础上，推荐使用镇静作用小的抗抑郁剂如SSRIs、SNRIs治疗。
（六）特定人群的治疗
1.儿童发作性睡病的治疗：我国发作性睡病发病的高峰年龄为8~12岁，考虑对儿童患者学业和身心发育的影响，需要积极治疗。在推荐日间规律小睡、认知行为治疗的同时，谨慎用药，在处方前，临床医师应充分考虑获益和潜在的风险。具体用药推荐参考表1,2,3,4，药物的常规用法用量可参考表5。
表5 发作性睡病治疗药物常规用法用量
药物
常规用法用量
替洛利生（组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂）
根据向上滴定方案用药：
第1周：初始剂量为9 mg/d
第2周：可将剂量增至18 mg/d或降至每天4.5 mg/d
第3周：可将剂量增至36 mg/d
莫达非尼
初始剂量100 mg/d，此后每5天增加50~100 mg，直至达到标准剂量200~400 mg
γ-羟丁酸钠
初始剂量4.5 g/d，分2次在睡前和半夜服用，此后每3~7天增加1.5 g/d，直至6~9 g/d
索林非妥（多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）
初始剂量75 mg/d，最大剂量150 mg/d
哌甲酯缓释片（苯丙胺类精神振奋剂）
初始剂量18 mg/d，早晨口服，最大剂量54 mg/d
马吲哚（非苯丙胺类精神振奋剂）
一般剂量0.5 mg，1日1次，饭前服用。最大剂量1.5 mg/d，分2~3次服用
文拉法辛（选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂）
初始剂量37.5 mg，早饭后顿服，缓慢增加至有效剂量（75~225 mg/d）
氯米帕明（三环类抗抑郁剂）
初始剂量25 mg，1日2~3次，1~2周内缓慢增加至150~250 mg/d，最高剂量300 mg/d
帕罗西汀（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）
一般剂量20 mg/d，每周以10 mg量递增，最大剂量50 mg/d
瑞波西汀（选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂）
一般剂量8 mg/d，2次分服，最大剂量12 mg/d
巴氯芬（骨骼肌松弛剂）
儿童：每日剂量0.75~2.00 mg/kg体重
成人：初始剂量5 mg，每日3次，每3天增服5 mg，常用剂量30~75 mg/d，根据病情100~120 mg/d
2.老年发作性睡病治疗的注意事项：治疗前后，详细询问其他药物使用情况，以便充分评价发作性睡病治疗药物的价值。注意中枢兴奋类药物可能诱发和加重某些心血管事件。对有呼吸系统基础疾病的老年患者，应该注意γ-羟丁酸钠导致的呼吸抑制作用。
3.孕产妇发作性睡病治疗的注意事项：怀孕期发作性睡病的治疗，一般不主张用药，若发作性睡病症状所引起的风险高于致畸或流产的风险，推荐选用替洛利生、γ-羟丁酸钠、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明。由于分娩过程中存在发生猝倒持续状态的风险，故推荐选择剖宫产手术。哺乳期一般不主张用药，对于必须服用药物控制症状的哺乳期患者，建议停止母乳喂养。
执笔（按姓氏拼音排序）唐吉友（山东省千佛山医院）、王春雪（首都医科大学附属北京天坛医院）、王赞（吉林大学白求恩第一医院）、吴惠涓（海军军医大学附属长征医院）、詹淑琴（首都医科大学宣武医院）
参与讨论人员（按姓氏拼音排序）蔡晓杰（北京医院）、陈燕（上海嘉会国际医院）、桂雅星（上海交通大学附属第一人民医院）、郭春妮（上海交通大学附属第一人民医院）、韩芳（北京大学人民医院）、胡以达（重庆医科大学附属第一医院）、黄金莎（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、蒋晓江（重庆西区医院）、乐卫东（四川省医学科学院·四川省人民医院神经病学研究所）、李宁（首都医科大学宣武医院）、李震中（河北医科大学第二医院）、林海（陕西省西安市中医院）、刘春风（苏州大学附属第二医院）、刘昊（南昌大学第二附属医院）、刘江红（首都医科大学宣武医院）、刘军（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、刘卫平（中南大学湘雅医院）、卢强（中国医学科学院北京协和医院）、马建芳（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、宿长军（空军军医大学唐都医院）、汤永红（南华大学附属南华医院）、唐吉友（山东省千佛山医院）、脱厚珍（首都医科大学附属北京友谊医院）、王春雪（首都医科大学附属北京天坛医院）、王康（浙江大学医学院附属第一医院）、王丝丝（暨南大学附属第一医院）、王晓云（南京大学附属南京市鼓楼医院）、王玉平（首都医科大学宣武医院）、王赞（吉林大学白求恩第一医院）、吴华（福建医科大学附属第一医院）、吴惠涓（海军军医大学附属长征医院）、夏峰（空军军医大学西京医院）、谢兆宏（山东大学第二医院）、徐江涛（福建医科大学附属厦门弘爱医院）、薛蓉（天津医科大学总医院）、鄢波（四川大学华西医院）、于逢春（福建省漳州市正兴医院）、于欢（复旦大学附属华山医院）、詹淑琴（首都医科大学宣武医院）、张红菊（河南省人民医院）、张健（福建医科大学附属协和医院）、张钱林（河南省人民医院）、张燕（北京大学第三医院）、赵忠新（海军军医大学附属长征医院）、周俊英（四川大学华西医院）、朱春燕（安徽医科大学第一附属医院）、朱舟（华中科技大学同济医学院附属同济医院）